Kemoterapide Kullanılan Bazı Antimetabolit İlaçların Sıvı Kromatografik Tayininde Merkezi Kompozit Dizayn Tekniğinin Uygulanması
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Y.Doğan Daldal
Danışman: Ebru Çubuk Demiralay
Özet:
Antimetabolit ilaçlar, keşfedilen ilk etkili kemoterapötik ajanlar arasındadır. Folik asit, pirimidin veya pürin analogları olarak sınıflandırılan bu bileşikler, vücudun nükleik asit (DNA ve RNA) sentezinde kullandığı moleküllere benzer kimyasal yapılara sahiptir. Kanser ile savaşmak için kullanılan antimetabolit ilaçları, S-fazındaki hücrelerin yeni DNA molekülleri oluşturmak için kullandıkları pirimidin ve pürin sentezini yavaşlatır. Bu ilaçların fizikokimyasal parametrelerinin bilinmesi ve kromatografik ayrımı için analitik metotların geliştirilmesinde yapılacak olan herhangi bir ilerleme literatüre büyük katkı sağlar. İyonlaşma/protonasyon (pKa) sabiti değeri, bir bileşiğin pH'a göre iyonlaşma durumunu tahmin etmek için kullanılan anahtar bir parametredir. Bu parametrenin bilinmesi ilaçların emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME) özelliklerinin belirlenmesinde oldukça önemlidir çünkü emilim ve dağılım bileşiğin iyonlaşmasından büyük ölçüde etkilenir. Buna ek olarak, pKa değerleri hakkındaki bilgi ilacın kromatografik tayininde ayırma metotlarının geliştirilmesi için gereklidir. Bu tezde, Kanser tedavisinde kullanılan antimetabolit ilaçlardan pemetrekset, raltitrekset, tioguanin, 6-merkaptopürin ve kapesitabinin termodinamik iyonlaşma ve protonasyon sabitleri deneysel olarak ters faz sıvı kromatografi (RPLC) ve spektrofotometrik yöntemlerle, teorik olarak merkezi kompozit dizayn (CCD) metodu ile belirlenmiştir. Bu çalışmada ters faz sıvı kromatografide (RPLC) alıkonmanın üzerine pH etkisinin tanımlandığı bir model kullanılmıştır. Bunun için hacimce farklı yüzdelerde su-asetonitril içeren mobil fazlarda çalışılmıştır. Su-asetonitril ortamında elde edilen pKa değerleri kullanılarak çeşitli ekstrapolasyon yöntemleri ile bileşiklerin sudaki termodinamik pKa değerleri hesaplanmıştır. Deneysel ve teorik olarak elde edilen verilerin kıyaslanması amaçlandığından, çalışma boyunca mümkün olduğunca benzer koşullar kullanılmıştır. Bu çalışmada, CCD kullanılarak belirlenen sıcaklık aralığında, bileşiklerin alıkonma değerlerine sıcaklığın etkisi incelenmiştir. Bu ilişki kullanılarak bileşikler için termodinamik parametreler standart entalpi (∆H) ve entropi (∆S) değişimleri her bir ortam için hesaplanmıştır. Ayrıca bu bileşiklerin eş zamanlı tayini için istenebilirlik (desirability) fonksiyonu kullanılarak optimum sıvı kromatografik ayırma koşuluda belirlenmiştir.