Okratoksin A'nın İnsan Proksimal Tübül Hücrelerinde Hücre Döngüsü Moleküler Mekanizmaları Üzerine Etkisi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2017
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Dilek Aşcı Çelik
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Nurten ÖZÇELİK
Eş Danışman: Nilgün GÜRBÜZ
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Okratoksin A (OTA), Aspergillus ve Penicillium türü mantarlar tarafından üretilen toksik bir metabolittir. Günlük hayatımızda sıklıkla tükettiğimiz birçok gıda maddesinin kontaminantı olup, insan ve hayvanların dokularında tespit edilmektedir. Karaciğer, beyin, kas ve yağ dokuda birikim göstermekle birlikte OTA'nın hedef organı böbrektir. Nefrotoksik, hepatoksik, genotoksik, nörotoksik, immunotoksik etkilerinin yanı sıra karsinojenik etkileri de bilinmektedir. OTA hücrede DNA ve protein sentezi, lipid peroksidasyonu, glikoneogenez, mitokondriyal fonksiyonlar, hücre ölüm yolakları, DNA tamir mekanizması ve hücre döngüsü gibi birçok hücresel olayı etkilemekte olup, bu etkilerin altında yatan moleküler mekanizma henüz tam olarak açıklanamamıştır. Çalışmamızda insan böbrek proksimal tübül epitel hücresi olan HK-2 hücrelerinde OTA'nın hücre döngüsünü G1 evresinde durdurucu yöndeki etkisi ve bu etkinin altında yatan moleküler mekanizmada p53'ün rolü ortaya konuldu. p53 siRNA ile transfekte edilerek p53 geni susturulan ve OTA ile indüklenen HK-2 hücrelerinde, hücre döngüsünün G1 ve G1/S geçiş evresinin önemli düzenleyicilerinden olan Siklin E1 ve Siklin D1'in mRNA ekspresyonu ile Siklin D1, Cdk4 ve Cdk2'nin protein ekspresyonundaki değişimler gösterildi. 10 µM ve 25 µM OTA dozu ile 24 saat ile muamele edilen HK-2 hücrelerinde Siklin D1 ve Siklin E1'in mRNA ekspresyonlarının ve Siklin D1, Cdk4 ve Cdk2'nin protein ekspresyonlarının inhibe olduğu saptandı. p53 siRNA ile transfekte edilen OTA indüklü HK-2 hücrelerinde ise Siklin D1 ve Siklin E1'in mRNA ekspresyonunun, Siklin D1, Cdk4 ve Cdk2'nin protein ekspresyonunun maruz kalınan OTA dozuna bağlı olarak arttığı gösterildi. Bu sonuçlar ışığında HK-2 hücrelerinde OTA'nın hücre döngüsünü durdurucu yöndeki etkisini p53 aracılı bir mekanizma üzerinden gerçekleştirdiği sonucuna varıldı.