Metotreksat ile karaciğer hasarı oluşturulmuş sıçanlarda karnozinin koruyucu etkilerinin araştırılması
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: DOĞUKAN GÜMÜŞCAN
Danışman: Fevziye Burcu ŞİRİN
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Metotreksat (MTX), klinikte yaygın olarak kullanılan bir antimetabolit olup karaciğer üzerinde toksik etkiler oluşturabilmektedir. Literatürde MTX'in oksidatif stres, inflamasyon ve apoptoz süreçlerini tetikleyerek hepatotoksisiteye neden olabildiği bildirilmiştir. Bu çalışmada MTX'e bağlı gelişen karaciğer hasarında karnozinin (CAR) olası koruyucu etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmamızda 32 adet Wistar Albino türü erkek sıçan Kontrol, MTX, MTX+CAR ve CAR olmak üzere 4 gruba ayrılmıştır. MTX+CAR ve CAR grubundaki sıçanlara 24 gün boyunca 100 mg/kg/gün dozunda CAR intraperitoneal (i.p.) olarak uygulanmıştır. Deneyin 21. gününde MTX ve MTX+CAR grubundaki sıçanlara 20 mg/kg dozunda MTX i.p. olarak uygulanmıştır. Kontrol grubuna ise CAR uygulanan grupla aynı miktarda SF i.p. olarak uygulanmıştır. Sıçan serumlarının biyokimyasal analizleri sonucunda, MTX uygulamasının serum AST ve ALT düzeylerini anlamlı şekilde artırdığı belirlenmiştir. Karaciğer dokusunda TNF-α düzeylerinde de benzer biçimde artış saptanmıştır. Gen ekspresyon analizleri, MTX'in karaciğer dokusunda BAX mRNA ekspresyonunu artırdığını; NRF2, HO-1 ve BCL-2 ekspresyon düzeylerini ise azalttığını göstermiştir. İmmünohistokimyasal değerlendirmelerde kaspaz-3 immünreaktivitesinin MTX grubunda belirgin şekilde arttığı gözlemlenmiştir. Oksidatif stres parametrelerinden TOS ve OSİ düzeyleri MTX grubunda artarken, antioksidan kapasite göstergesi olan TAS düzeyi ise azalmıştır. Karnozin uygulaması, MTX'in oluşturduğu bu değişiklikleri büyük ölçüde tersine çevirmiştir. Uygulama sonucunda serum AST, ALT ve TNF-α düzeyleri ile BAX, kaspaz-3, TOS ve OSİ düzeyleri azalırken; BCL-2, NRF2, HO-1 ekspresyonları artmıştır. Histopatolojik incelemelerde elde edilen bulgular da bu biyokimyasal ve moleküler sonuçları destekler niteliktedir. Çalışmamızın sonuçları dikkate alındığında, CAR'ın antiapoptotik, antioksidan ve antiinflamatuar etkileri aracılığıyla MTX kaynaklı hepatotoksisiteye karşı potansiyel bir koruyucu ajan olabileceğini öngörmekteyiz. Ancak CAR'ın koruyucu etkilerinin doz, uygulama süresi ve moleküler etki mekanizmaları açısından daha ayrıntılı biçimde ortaya konabilmesi için ileri düzey, kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar sözcükler: Hepatotoksisite, İnflamasyon, Karnozin, Metotreksat, Oksidatif stres