RPLC Metotla Piperazin Grup Antihistaminik İlaçların Validasyonu ve Kromatografik Davranışlarının Belirlenmesi için Merkezi Kompozit Dizayn Yaklaşımı
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: İkbal Demet Nane
Danışman: Ebru Çubuk Demiralay
Özet:
Histamin, vücudun enflamatuar ve immün tepkilerini kuvvetlendiren, bağırsaktaki fizyolojik işlevi düzenleyen ve bir nörotransmiter olarak işlev gören biyolojik olarak aktif bir maddedir. Histamin reseptörlerini (H reseptörleri) bloke veya inhibe ederek bu etkileri antagonize eden ilaçlara antihistaminikler denir. Antihistaminikler kimyasal olarak altı farklı kimyasal gruba ayrılır: Alkilaminler, etanolaminler, etilendiamin, piperazinler, piperidinler ve fenotiazinler. Piperazin, halkada zıt konumLarda iki azot atomu bulunduran altı üyeli bir yapıdan oluşan organik bir bileşiktir. Polar azot atomu içeren kısımLarı, moleküle biyoaktivite verir ve makromoleküller ile uygun etkileşimLeri arttırır. Piperazin sınıfına ait antihistaminiklerin aktivitesi, yavaş başlangıçlarla ve uzun etki süreleriyle karakterize edilir. Protonasyon sabiti (pKa değeri) biyolojik membranlarla ilaçların etkileşimi dikkate alındığında temel öneme sahip olan, farklı pH değerlerinde ilaç moleküllerinin iyonlaşma derecesi tahmini için kullanılan önemLi bir parametredir. İlaçların çoğu suda az çözündüğü için pKa değerleri sıklıkla uygun çözünürlüğün sağlandığı su ve organik çözücü karışımLarında tayin edilmektedir. Organik çözücü-su ikili karışımLarında tayin edilen bu değer, bileşiklerin kromatografik ayrılmalarının optimizasyonu ve alıkonmasının tahmini için oldukça kullanışlıdır. Bu tez kapsamında seçilen antihistaminler setirizin, hidroksizin, klorsiklizin, siklizin, sinnarizin, meklizin ve büklizinin pKa değerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu değerler, 37°C' de ve asetonitril-su ve metanol-su ikili karışımLarında ters faz sıvı kromatografi (RPLC) yöntemiyle tayin edilmiştir. Yedi antihistaminik ilacın protonasyon sabiti değeri %45, 50, 55, 60, 62, 65 ve %68 (h/h) asetonitril içeren asetonitril-su ikili karışımLarında, %60, 65 ve %70 (h/h) metanol içeren metanol-su ikili karışımLarında belirlenmiş ve bu değerler doğrusal olmayan regresyon programı ile hesaplanmıştır. Kantitatif tayin ve metot validasyonu için bileşiklerin optimum ayırma koşulları, alıkonma faktörü (k) değerleri ve mobil faz pH değerleri arasındaki ilişki kullanılarak belirlenmiştir. Doğrusallık, kesinlik, doğruluk, dedeksiyon limiti ve kantitasyon limiti Uluslararası Uyum Konferansına göre çalışılmıştır. Sistem uygunluk testleri referans değerlerin geliştirilen metot koşullarına uygunluğunu belirlemek için yapılmıştır ve sonuçlar yeterli bulunmuştur. Bütün validasyon parametreleri kabul edilebilir aralıkta tespit edilmiştir.