Farklı Şekilli Nanopartiküllerin Geliştirilmesi, İmmünoterapötik ve Kemoterapötik Madde Yüklü Optimum Şekilli Nanopartiküllerin Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri Üzerine Antikanser Etkinliğinin Değerlendirilmesi
Tez Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji A.B.D., Türkiye
Tez Danışmanı: Sema Çalış
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Desteklendiği Program: Diğer
Özet:
Küçük hücreli
dışı akciğer kanseri (KHDAK), tüm akciğer kanserlerinin % 85’sini
oluşturmaktadır. Kanser immünoterapisi ölümcül akciğer kanserinin tedavisi için
yeni fırsatlar sunmakla birlikte, KHDAK’nin tedavisinde kullanılan immün
kontrol noktası inhibitörleri ile hastaların % 15-25’inde olumlu yanıt
sağlanmıştır. İmmünoterapötiklerin KHDAK tedavisindeki etkinliğinin artırılması
amacıyla tez kapsamında, FDA ve EMA onaylı PLGA’nın çeşitli türevlerinden
oluşan nanopartiküler sisteme, TGF-β inhibitörü galunisertib ve immün kontrol
noktası inhibitörü nivolumab kombine halde yüklenmiş ve tümöre hedeflendirme
amacıyla nanopartiküller anti-EGFR ile konjuge edilmiştir. Tez kapsamında
küresel nanopartiküllere ek olarak, modifiye edilen film germe yöntemi ile
çubuk ve eliptik disk şeklinde nanopartiküller üretilmiş ve şeklin çeşitli
parametreler üzerine etkisi incelenmiştir.
Nanopartiküllerin in vitro ve in vivo karakterizasyon
çalışmalarından sonra optimum özelliklere sahip nanopartikül şekli
belirlenmiştir. Hedeflendirilmiş küresel nanopartiküllerin (optimum şekilli)
sağlıklı ve tümör hücreleri üzerindeki toksisiteleri, T hücre immün yanıtları
gibi in vitro karakterizasyon çalışmaları gerçekleştirilmiş ardından
tümör geliştirilmiş farelerde in vivo değerlendirme yapılmıştır.
Biyodağılım çalışması ile antikor konjuge nanopartiküllerin tümör çevresindeki birikimi,
kontrol grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur (p>0,05). İn vivo
deneyler sonucunda, tümöre hedeflendirilen kombine etkin madde yüklü
nanopartiküllerin tümörün küçültülmesinde, hedeflendirilmemiş nanopartiküllere
göre daha etkili olduğu, etkin madde çözeltisi ile benzer etki gösterdiği
belirlenmiştir.