YENİ HETEROSİKLİK BİLEŞİKLERİN SENTEZ, ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTE VE MOLEKÜLER MODELLEME ÇALIŞMALARI

Tez Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ankara Üniversitesi, Biyoteknoloji Enstitüsü, Biyoteknoloji Anabilim Dalı, Türkiye

Tez Danışmanı: Prof.Dr. Esin Akı-Yalçın

Tezin Onay Tarihi: 2020

Tezin Dili: Türkçe

Özet:

Artan mikrobiyal enfeksiyon hastalıklara ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlara karşı hızla direnç gelişmesi nedeniyle yeni antimikrobiyal ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle bu tez kapsamında antimikrobiyal etki göstermesi beklenen benzoksazol türevi bileşiklerin sentezlenmesi, olası antimikrobiyal etkilerinin tayin edilmesi ve etki mekanizmalarının açıklanması amaçlanmıştır. Bu bağlamda 23 tane 2-(4-sübstitüe benzil)-5-sübstitüe benzoksazol bileşiğinin sentezi gerçekleştirilmiştir.

Antimikrobiyal etki çalışması kapsamında sentezlenen bileşiklerin E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, E. faecalis ve C. albicans standart suşları ve klinik izolatları üzerindeki etkileri incelenmiştir. Çalışma sonucunda sentezlenen bileşiklerin 0,2-2,3 mM arasında değişen değerlerde hem antibakteriyel hem de antifungal etkili oldukarı belirlenmiştir. Bu bileşiklerin standart antibiyotiklere dirençli klinik izolatlara karşı da antibakteriyel etkili oldukları bulunmuştur.

Sentezlenen bileşiklerin etki mekanizmalarını açıklamak amacıyla moleküler modelleme çalışmaları yapılmıştır. Bu kapsamda AutoDock Vina ile moleküler doking ve Discovery Studio 3.5 ile de farmakofor analizi yapılmıştır. Yapılan moleküler doking çalışmasıyla antibakteriyel etki DNA girazı inhibe ederek, antifungal etki ise lanosterol-14α-demetilazı inhibe ederek gerçekleşebileceği gösterilmiştir. Ayrıca famakofor analizi ile antibakteriyel etki için HBA, HBD ve aromatik halka, antifungal etki için ise HBA ve aromatik halka özelliklerin önemli olduğu saptanmıştır.

DNA girazı inhibe ederek gerçekleşen antibakteriyel etki bakterilere seçicidir. Ancak sentezlenen bileşiklerin antibakteriyel etkileri standartlara göre daha yüksek MİK değerlerde bulunmuştur. Bileşiklerin in siliko olarak yorumlanan ADMET özellikleri istenen farmakokinetik özelliklerine sahip olduklarını göstermektedir. İn siliko çalışmalarla elde edilen sonuçların in vivo çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir.