Kardiyak iskemi reperfüzyon modelinde Kannabidiol’ün SIRT1/NF-κB sinyal yolağı üzerinden etkisi

Aksoy F., Savran M., Tepebaşı M. Y., İlhan İ., İmeci O. B., Uysal D.

Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) Araştırma Projesi, 2023 - 2024

Proje Türü: Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) Araştırma Projesi
Başlama Tarihi: Eylül 2023
Bitiş Tarihi: Ocak 2024

Proje Özeti

Kardiyovasküler hastalıklar gelişmiş ülkelerde en çok ölüme yol açan hastalık grubudur. Önümüzdeki yıllarda da durumun değişmesi beklenmemektedir. Koroner arter hastalığı (KAH) bu hastalıklar arasında en yaygın görülen formu olup yüksek mortalite ve morbidite ile ilişkilidir. KAH klinikte sessiz iskemi, kararlı anjina pektoris, akut koroner sendrom (AKS), kalp yetersizliği ve ani ölüm olarak ortaya çıkmaktadır. AKS, akut miyokard iskemisine bağlı gelişen klinik semptomların tümünü kapsamakta üç farklı klinik tabloda sınıflandırılmaktadır. Mevcut aterosklerotik plakların rüptürü veya erozyonu sonucu oluşan akut tromboz, trombosit agregasyonu ve distal embolizasyon ile koroner kan akımında ani ve kritik bir azalma olması en önemli patofizyolojik mekanizmadır. Tedavide amaç koroner akımın sağlanması için primer koroner girişim veya fibrinolitik tedavi ile reperfüzyonun sağlanmasıdır. Reperfüzyon, miyokardiyal nekrotik alanı sınırlarken, doku düzeyinde meydana gelen birçok değişiklik ile akut hasara yol açabilir. Reperfüzyon hasarı olarak adlandırılan bu klinik durumun önlenmesinde, bugüne kadar birçok farmakolojik ve mekanik yöntem araştırılmış olmasına rağmen reperfüzyon hasarını etkin olarak engelleyen herhangi bir ajan veya yöntem tanımlanmamıştır. Ayrıca uzamış iskemi reperfüzyon hasarı (İ/R) ile indüklenen hücre hasarı; apoptoz, otofaji ve nekroza yol açabilir. Kannabidiol (CBD), Cannabis sativa (hint keneviri) denilen bir bitkiden elde edilen majör iki fitokannabinoidden (CBD ve tetrahidrokannabinol [THC]) biridir. CBD, THC’nin aksine yasaldır ve psikoaktif değildir. CB2’ye CB1’den daha fazla afinite göstererek psikotropik etkilere neden olmaz. CB2, daha yaygın olarak inflamatuar ve immün dokularda bulunduğu için endojen kannabinoidlerin anti-inflamatuar etkilerine aracılık etmektedir. CB2 normal miyokard ve endotelde düşük oranda eksprese edilse de MI, iskemi gibi inflamatuar ve oksidatif stres durumlarında salınımı artmaktadır. Ayrıca inflamatuar stimülasyon veya doku hasarı gibi patofizyolojik koşullar altında, kardiyovasküler sistemde, muhtemelen hücre veya doku hasarını sınırlamak için koruyucu bir yanıtı yansıtan artmış CB2 reseptör ekspresyon seviyeleri bildirilmiştir. Artmış CB2 ekspresyonunun, akut vasküler olay sonrasında plak hassasiyetine karşı koruyucu yanıtın bir parçası olduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda çalışmalar, hipoksik veya iskemik miyokardiyal hasar tarafından tetiklenen apoptotik hücre ölümünün baskılanması yoluyla kardiyak miyosit sağkalımının düzenlenmesinde nükleer faktör-κB (NF-κB) transkripsiyon faktörleri ailesinin güçlü bir rolünü belgelemiştir. Toll like receptor-4/MyD88/NF-κB sinyali, proinflamatuar faktörlerin üretimini kontrol eder ve miyokardiyal doku hasarının ana nedeni olan miyokardiyal dokularda inflamatuar yanıtı indükler. Bu bağlamda, NF-κB'nin kronik aktivasyonu, inflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu indükleyebilir ve kardiyak hücre ölümü dahil olmak üzere zararlı sonuçlara yol açabilir. Artmış tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) üretiminin CBD tarafından baskılandığı, sitotoksisitenin azaltıldığı, NF-κB aktivitesinin ise yine CBD tarafından azaltıldığı gösterilmiştir. Susturulmuş bilgi düzenleyici 1 (SIRT1), bir NAD+ bağımlı histon deasetilaz enzimidir ve enerji homeostazisi, gen baskılama, metabolizma ve hücre devamlılığında anahtar düzenleyici rol oynar. CBD, adenozin monofosfat ile aktive edilmiş protein kinaz (AMPK) aktivasyonuyla SIRT1’i upregüle eder. CBD’nin SIRT1 aracılı NF-κB inhibisyonu ile anti-inflamatuar etki gösterdiği bildirilmiştir. Bu bilgilere dayanarak yapılacak olan bu çalışmada, CBD’nin kardiyak iskemi reperfüzyon modelinde rol oynayan ve yukarıda belirtilen mekanizmalar üzerine etkisi araştırılacaktır.